裴矩，自幼丧父，由伯父裴让之抚养成人，他勤奋好学，文章华美，颇有心计，在北齐历任司州兵曹从事、高平王文学。北齐灭亡后，裴矩被定州总管杨坚征辟为记室，深受器重，后因母丧返回家乡闻喜守孝。北周静帝任命杨坚为丞相，杨坚遣使前往闻喜，召裴矩回京，授为丞相府记室。
杨坚称帝，建立隋朝，裴矩升任给事中，主持内史省事务，代理内史舍人。任命晋王杨广为元帅，率军南伐陈国，裴矩则任元帅府记室，隋军攻破丹阳后，杨广命裴矩与高颎一同收集陈国的地图、户籍。裴矩奉诏巡抚岭南地区，他尚未启程，高智慧、汪文进便在江南作乱，使得吴越一带道路难以通行，裴矩行至南康，聚集士卒数千人。这时，俚帅王仲宣进逼广州，又命部将周师举围困东衡州，裴矩与大将军鹿愿解东衡州之围，先后在大庾岭、原长岭击破叛军，斩杀周师举，一直打到南海，王仲宣大惊，溃散而回。
后来，裴矩安抚岭南二十余州，并承制任命州中渠帅为刺史、县令。裴矩回朝后，隋文帝在大殿慰劳，并对高颎、杨素道：“裴矩率三千敝卒，一直打到南康，有这样的臣子，还有什么忧虑的呢！”裴矩因此被授为开府，赐爵闻喜县公，并担任民部侍郎，不久又改任内史侍郎。
突厥强盛，而都蓝可汗之妻大义公主又是北周宗室女，因此常入侵边境，大义公主与随从私通，被长孙晟揭发，裴矩趁机请求出使突厥，游说都蓝可汗，让他杀死大义公主。后来，大义公主果然被杀。都蓝可汗与达头可汗联盟，并大败启民可汗，启民可汗南下归附隋朝。隋文帝任命太平公史万岁为行军总管、裴矩为行军长史，出兵定襄道，趁机攻打突厥，都蓝可汗被部下杀害，达头可汗自立。
史万岁击破达头可汗，却在回朝后被隋文帝冤杀，裴矩的战绩因此未被叙录，后奉命抚慰启民可汗，升任尚书左丞。独孤皇后病逝，裴矩与牛弘参照《齐礼》，制定殡葬制度，改任吏部侍郎。
隋炀帝杨广继位后，西域诸国纷纷前往张掖，同中原往来通商，裴矩奉命监管互市。他知道隋炀帝有吞并西域的打算，便查访西域的风俗、山川等情况，撰写《西域图记》三篇，回朝奏明朝廷。隋炀帝大喜，每日都向他询问西域情况。裴矩盛赞西域珍宝，又提议吞并吐谷浑，隋炀帝遂命裴矩经略西域，又拜他为民部尚书。不久，裴矩升任黄门侍郎、参预朝政，并前往张掖，引导西域蕃邦入京朝贡，隋炀帝祭祀恒山时，西域有十几个国家遣使助祭。
裴矩游说铁勒，让他们出兵攻打吐谷浑，吐谷浑大败，可汗伏允向隋朝遣使请降，并求取救兵。隋炀帝命杨雄、宇文述率军迎接，伏允畏惧隋军，不敢投降，率部西迁。宇文述攻入吐谷浑境内，夺取曼头、赤水二城，掠夺大量人口。吐谷浑大举南迁，其原有领土东西四千里、南北二千里皆被隋朝占领。
隋炀帝打算西巡河右，裴矩遣使游说高昌王麹伯雅与伊吾吐屯设等人，许以厚利，让他们派使者入朝。炀帝西巡，到达燕支山，高昌王、伊吾设等人与西域二十七国国主亲自相迎，并佩金玉，披锦缎，焚香奏乐，歌舞喧哗，还让武威、张掖等郡百姓穿着盛装跟随观看，车马堵塞，绵延十余里，以显示中原的强盛，隋炀帝非常高兴，进封裴矩为银青光禄大夫。
隋炀帝到达东都洛阳，裴矩以“蛮夷朝贡者多”为由，建议隋炀帝召集四方艺人，在洛阳端门街陈列百戏，让官员百姓盛装华服，任意观看。三市店肆还设置帷帐，大摆酒席，对蕃民盛情款待。蕃民嗟叹不已，都称中原是神仙之地。裴矩因此得到隋炀帝的赞赏，并协助薛世雄修筑伊吾城。后来，裴矩又进献反间计，使射匮可汗进攻处罗可汗，处罗可汗只得随使者入朝。
裴矩随隋炀帝巡幸塞北，到达启民可汗属地，高句丽已先遣使与突厥沟通。启民可汗不敢隐瞒，便带高丽使者前来拜见炀帝，裴矩趁机进言：“辽东早在周朝便是中国领土，先帝便有意讨伐，陛下又怎能让之仍为蛮夷之地。臣愿当面告诫高句丽使者，让他们告诉其国王，命其速来朝廷进见，不然便联合突厥出兵征讨。”隋炀帝采纳了裴矩的建议，但高句丽国王高元却不肯入朝。
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隋炀帝发兵征讨高句丽，裴矩兼领武贲郎将，随军出征，最终兵败而回。杨玄感叛乱，兵部侍郎斛斯政叛逃高句丽，裴矩兼掌军中事务，进位右光禄大夫。隋炀帝回师涿郡，剿灭杨玄感，又命裴矩安抚陇右一带，裴矩前往会宁，抚慰曷萨那部落，并让阙达度设入侵吐谷浑，大肆劫掠，壮大其部落，隋炀帝对他大加赏赐。
裴矩随隋炀帝前往怀远镇，并总领北蕃军事，他欲分化东突厥始毕可汗的势力，便建议将宗室女嫁给始毕之弟叱吉设，并封其为南面可汗。叱吉设未敢接受，而始毕可汗也心生怨念。裴矩又进言：“突厥人本来很单纯，容易离间，但却有很多狡猾的西域胡人为他们出谋划策。其中史蜀胡悉最为诡计多端，备受始毕信任，必须除掉此人。”他在得到炀帝的同意后，命人将史蜀胡悉诱骗到马邑互市，加以杀害，并遣使回报始毕可汗，称史蜀胡悉是背叛可汗，但始毕可汗知道事实真相，从此不再向隋朝朝贡。
隋炀帝巡狩北塞，被始毕可汗率领数十万骑兵围困在雁门关，裴矩与虞世基每日都留宿在朝堂之中，以备顾问，雁门解围后，裴矩随炀帝返回东都洛阳。后来，西突厥射匮可汗派侄子与西蕃诸胡一同入朝朝贡，隋炀帝命裴矩设宴接待。裴矩随隋炀帝前往江都，天下大乱，义军四起，各处郡县纷纷上奏朝廷，裴矩奏知炀帝。炀帝大怒，让他回长安接待蕃国使臣，但裴矩却称病未去，炀帝更加骄奢淫逸，裴矩只是逢迎取悦，不敢有所谏诤。
李渊在太原起兵反隋，屈突通驻守河东，但却兵败归降，隋炀帝向裴矩问策。裴矩趁机劝谏，建议炀帝返回关中平叛，炀帝不听。当时，骁果军思家心切，纷纷逃离江都，裴矩向炀帝进言，建议将江都寡妇和未嫁女子配给士卒，让他们在江都成家。骁果军都对裴矩非常感激，军心逐渐稳定，李渊攻入长安，立代王杨侑为帝，自任大丞相、唐王。
宇文化及发动江都之变，弑杀隋炀帝，裴矩当时正在上朝途中，也被叛乱的骁果军擒获，但因当初为骁果娶妇之举，未被杀害。宇文化及立秦王杨浩为帝，任命裴矩为侍内，宇文化及篡位，建立许国，裴矩被授为尚书右仆射、光禄大夫、河北道安抚大使，封蔡国公。宇文化及兵败被杀，裴矩又被窦建德俘获，窦建德认为裴矩是隋代旧臣，对他非常礼遇，任命他为吏部尚书。裴矩后又以尚书右仆射之职主持铨选，并制定朝纲礼仪，使得夏国法度完备，窦建德大悦，常向他咨询政事。
窦建德渡过黄河，攻打孟海公，命裴矩与大将曹旦一同留守洺州。窦建德在虎牢关之战中被秦王李世民生擒，曹旦接受长史李公淹与唐朝使臣魏徵的劝说，决定降唐，便让裴矩与李公淹、魏徵前往长安，并将崤山以东地区全部献给唐朝。裴矩被授为殿中侍御史，封安邑县公。
西突厥统叶护可汗遣使入朝，请求和亲，唐高祖认为西突厥距离唐朝甚远，难以提供援助，因而犹豫不决，裴矩进言道：“如今东突厥强盛，为国家当前的利益着想，应该远交近攻。臣认为应该答应和亲，以威慑颉利可汗。等中原国力殷实，能对抗东突厥，我们再考虑适宜的对策。”唐高祖听从了他的建议。
李世民发动玄武门之变，诛杀太子李建成、齐王李元吉。二王余党退守东宫，欲与李世民决战，李世民命裴矩前往劝谕，东宫兵马纷纷逃散。不久，李世民被立为皇太子，继承帝位，，任命裴矩为民部尚书。当时，裴矩年近八十，但却精神矍铄，又精通典制，深受太宗推崇，裴矩病逝，时年80岁，追赠绛州刺史，谥号为敬。
裴矩，本名裴世矩，字弘大，河东闻喜人，隋唐时期政治家、外交家、战略家、地理学家，北魏荆州刺史裴佗之孙，北齐太子舍人裴讷之之子。出身于河东裴氏西眷房，勤奋好学，文章华美，北齐时期，起家司州兵曹。进入北周，投靠随国公杨坚，隋朝建立后，授内史舍人。参加隋灭陈之战，平定岭南叛乱，安抚突厥启民可汗，历任民部侍郎、内史侍郎、尚书左丞、吏部侍郎，册封闻喜县公。隋炀帝时期，仍受重用，联合苏威、宇文述、裴蕴、虞世基等人同掌朝政。用心经营西域，打击吐谷浑，设计分裂突厥，江都宫变后，委身于宇文化及、窦建德，始终受到尊重。归降唐高祖，历任殿中侍御史、太子詹事、检校侍中，册封安邑县公，支持与西突厥统叶护可汗和亲。玄武门之变后，奉命劝谕东宫兵马，授民部尚书，深受唐太宗推崇。裴矩病逝，时年八十岁，获赠吏部尚书、绛州刺史，谥号为敬。