刘仁轨，自少家境贫寒，但爱好学习，适逢隋朝末年的农民起义，他无法专心地读书，每当劳动之余，刘仁轨就伸出手指在空中或地上写写划划，来巩固所学的知识，到后来，开始以学识渊博而闻名。武德初年，河南道安抚大使任瑰起草奏疏议论国事，刘仁轨看到那份草稿，替他修改了几句话，任瑰对他的才学感到惊异，于是赤牒任命他为息州参军。
不久后，刘仁轨被调为陈仓县尉，折冲都尉鲁宁骄纵违法，历任陈仓县官都无法制止他，刘仁轨就职后，特地告诫鲁宁不得重犯，但鲁宁仍凶暴蛮横如故，刘仁轨于是用刑杖将他打死。州里的官员将此事禀告朝廷，唐太宗愤怒地说：“一个县尉竟打死了我的折冲都尉，这能行吗？”把刘仁轨召进朝廷责问，刘仁轨回答：“鲁宁侮辱我，我因此杀了他。”太宗认为刘仁轨刚毅正直，不仅不加惩处，反而提拔他为咸阳县丞。太宗准备到同州围猎，当时秋收还没有结束，刘仁轨上表劝阻，太宗于是下诏慰劳说：“你的职位虽低，但竭尽忠诚以奉事国家，所论之事，朕都十分赞赏。”不久，刘仁轨被授为新安县令，累官至给事中。
刘仁轨虽为官清廉刚正，但是为得宠的中书侍郎李义府厌恶，因处理“毕正义案”得罪李义府，被贬为青州刺史。高宗发兵征讨百济，刘仁轨奉命督海运，李义府在明知时机不当的情况下，强行督促他出海。结果，船队在途中遇风沉没，死伤严重，朝廷派监察御史袁异式审讯。结案后，李义府对高宗说：“不斩刘仁轨，无法向百姓谢罪。”舍人源直心说：“海风暴起，这不是凭借人力所能预料的。”高宗于是仅将刘仁轨免职，以白衣的身份随军，李义府又示意郎将刘仁愿将他杀死，因刘仁愿不忍而作罢。
左武卫大将军苏定方平定百济，战后，刘仁愿被任为都护，与新罗王金春秋的少子金仁泰，共同镇守百济都城泗沘城，唐朝在百济设立熊津都督府，任命左卫中郎将王文度为熊津都督。但王文度在渡海时病亡，高宗于是授刘仁轨检校带方州刺史，代替王文度统军。百济旧将僧道琛、鬼室福信等人立故王子扶余丰为王，兴起百济复国运动，起兵反抗唐军，围攻刘仁愿于府城。刘仁轨与新罗军一起援救刘仁愿，并击退围攻百济军，与城中的刘仁愿会合。当时，苏定方围攻高句丽都城平壤已久，因战事不利，又值大雪，遂退出平壤，刘仁轨自请留守百济。
高宗令刘仁轨率部前往新罗，与金法敏商议唐军去留的问题。众将士都想回国，刘仁轨回奏称：“按照《春秋》的义理，大夫出征国外，只要是可以使朝廷安宁、国家有利的事，就可以行使专断之权。如今皇上准备消灭高丽，首先消灭了百济，留下部队镇守，控制了它的要害。虽然叛贼强横，但我们防备很严密，应当磨好刀枪，喂饱战马，趁它没有准备，打它个措手不及，百战百胜万无一失，这样就可以安士卒之心。然后分兵占据险要地带，打开局面，飞传表文，奏闻圣上，请求朝廷增派军队，朝廷知道战绩，必定声援接应，敌人就可消灭了。眼下平壤没有攻克，熊津又要放弃，那么百济死灰复燃，消灭高丽就不知是哪年哪月了。况且我们现在以区区一城居于乱贼中心，如果此城失守，我们就会成为逃亡的罪人。即使进驻了新罗国，但这正像客人一样，万一发生了意外之事，后悔还来得及吗？百济的扶余丰对鬼室福信心怀猜忌，貌合神离，势必支撑不了多久。我们应当坚守待变，届时再乘乱消灭他们。目前还不可轻举妄动。”
刘仁轨的谏奏不但让高宗满意，众臣也交口称赞，事态的发展果如其料，在时机成熟后，刘仁轨先发制人，派人侦察鬼室福信修建的真岘城军情。随后，他引新罗军乘夜袭击真岘城，悄悄攀墙，至拂晓破城而入，唐军自此“遂通新罗运粮之路”。
百济王扶余丰猜疑鬼室福信争权，将其杀死，他又闻唐军骤至，急遣使者到倭国、高句丽求援。倭国将领毛野稚子等率二万七千人攻新罗，朝廷令右威卫将军孙仁师率军渡过渤海到来，与刘仁轨等会师，唐军士气因而大振。众将讨论进攻目标，有人说：“加林城是水陆交通要道，何不首先攻打它？”刘仁轨说：“加林城地势险阻守卫坚固，进攻就会大量伤亡，守卫也会旷日持久。周留城是敌巢，敌军头目都集聚在那里。如果攻克周留城，其余各城自然就好夺取了。”
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按照唐军部属，孙仁师、刘仁愿及新罗国王金法敏于是率领陆军进发，刘仁轨则与杜爽、扶余隆率水军沿着熊津、白江进军，与陆军会合。刘仁轨在白江口遇上了倭军，唐军四战皆捷，焚烧倭国战船四百艘，一时间“烟焰涨天，海水皆赤”，倭军大败。扶余丰脱身逃走，所佩宝剑被缴获。百济王子扶余忠胜、扶余忠志率领自己的兵众及倭国、耽罗国使投降，只有主帅迟受信占据的任存城还未被攻克。
苏定方灭亡百济，主将沙吒相如、黑齿常之纠集溃卒，凭借险要地势接应鬼室福信，白江口之战后，二人投降唐军。刘仁轨展示诚意，让他们攻取任存城来证明自己的真诚，又为其补充军械、粮草。孙仁师认为此举可能会招致他们反叛，刘仁轨说：“我观察沙吒相如、黑齿常之真诚并有谋略，乘机立功，还怀疑什么？”沙吒相如等最终攻克了任存城，迟受信独自逃往高句丽，百济的残余势力被全部消灭。孙仁师等人班师回朝，朝廷令刘仁轨率军留镇百济。
百济两次遭受战乱，境内受到严重的破坏，刘仁轨命令对死者进行掩埋祭奠，他重新登记户籍，设置官署属吏，开辟道路，建设村庄，修复堤坝塘堰，救济贫困人家，鼓励农业生产，替他们建立土地神庙，百济的民众都安居下来。守军于是垦种土地，筹划平定高句丽。刘仁愿回到京城，高宗慰问他说：“你本是武将，但这次写来的奏表文书，写得非常得体，这是怎么做到的？”刘仁愿回答说：“都是刘仁轨的手笔，不是我能写出来的。”高宗赞赏刘仁轨，破格提拔他六级官阶，正式任命他为带方州刺史，并在长安奖赏一处住宅，加赐其家属，高宗特派使者送去盖有御印的文书，对刘仁轨进行表彰。
在太宗贞观、高宗永徽年间，朝廷都特派使者慰问祭奠阵亡的将士，有的还把赠授的官职爵位转授给他的后辈担任。显庆以后，奖赏出征将士的事几乎不复存在。到平百济、围平壤时，有功的人完全没有甄别任用。州县征募兵役，人们不愿当兵出征，身体健壮、家境富裕的人，用财物到官府打通关节，都可以逃避征调。招募到的人都愚弱贫困，缺乏斗志。刘仁轨全面论述了不计功行赏的弊病，要求朝廷对出征将士给予慰劳奖赏，以便鼓舞士气。刘仁轨还呈递奏表，建议任用百济王子扶余隆来安抚百济民众。高宗对他的建议表示同意，并授扶余隆为熊津都督。
当时，刘仁愿任卑列道总管，高宗令他接替刘仁轨驻守百济，然后二人再一起回国，刘仁轨说：“皇上巡视各地，还要筹划平定高丽。眼下正值农忙季节，如果官兵全被接替，新来的人不熟悉情况，万一这里发生变故，谁能保卫？不如留下原来的部队收割完毕之后，分批派他们回国。我应当留下，还不能离开。”刘仁愿不同意，说：“我只知道执行诏令。”刘仁轨说：“不对。如果对国家有利，知道该做就没有不做的，这是臣下应守的节操。”于是向朝廷陈述利害关系，请求留守百济，高宗同意，并因此认为刘仁愿不忠。
高宗到泰山封禅时，刘仁轨带领新罗、百济、儋罗、倭国等四国的酋长，奔赴泰山参加祭典集会，高宗大悦，擢升刘仁轨为大司宪兼知政事。刘仁轨迁右相，兼检校太子左中护，根据前后战功，高宗封刘仁轨为乐城县男。刘仁轨出任辽东道安抚副大使、辽东道行军副大总管、熊津道安抚大使兼浿江道总管，他先于六月前赴新罗征调其兵马夹攻高句丽，然后北上，作为司空李积的副手，协助其攻灭高句丽。次年，唐军回师，他以辽东道安抚使兼右相的身份与泉男生厘定安东都护府州县。
高宗允准称病的刘仁轨致仕，加金紫光禄大夫，数月后复出，被任命为陇州刺史。刘仁轨入朝为太子左庶子，升任同中书门下三品，并监修国史。因“许敬宗等所记多不实”，高宗令刘仁轨等改修国史。
因新罗吞并熊津都督府及支援高句丽遗民作乱，高宗决定讨伐新罗，任命刘仁轨为鸡林道大总管，东征新罗。刘仁轨率唐军横渡瓠芦河，攻克新罗重镇七重城，以功进封为乐城县公，他的儿子以及侄子中有三个人被授予上柱国头衔，乡里为此感到光荣，把他的故居称为“乐城乡三柱里”。刘仁轨从新罗前线被召还入朝，任尚书左仆射、同中书门下三品兼太子宾客、监修国史，仍旧主持政务。
吐蕃进犯扶州临河镇，唐军兵败，朝廷任命刘仁轨为洮河道行军镇守大使，以图取吐蕃，“于是始有久戍之役”。刘仁轨的建议屡遭中书令李敬玄反对，他因此怀恨在心。刘仁轨明知李敬玄不是将才，但是因为一心想报复李敬玄，所以上奏道：“西边镇守的重任，非李敬玄不可。”李敬玄推辞不掉，在青海之战中兵败，被贬为衡州刺史。
刘仁轨兼任太子太傅，不久后，他上疏请求致仕，高宗同意他辞去尚书左仆射之职，仍以太子太傅之衔知政事。高宗游幸东都洛阳，留皇太子李显在长安处理军政事务，令刘仁轨与裴炎、薛元超辅佐太子。李显奉诏赶赴洛阳，由唐昌郡王李重福继任留守，刘仁轨任副留守。
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高宗驾崩，皇太后武则天执政，加授刘仁轨为特进。李重照被废，刘仁轨又被任命为尚书左仆射、同中书门下三品，专任西京留守，独自主持长安的留守事务。武则天特意写信给刘仁轨，将其与留守关中的西汉名臣萧何并称，刘仁轨却以年老体弱为由而上疏推辞，请求免除自己的留守之任，他还乘机陈述西汉吕后乱政败亡之事，以申明对武则天的讽谏之意。
武则天览奏后，派侄子武承嗣专程前往长安慰问刘仁轨，向其解释道：“今日因皇帝正在守丧不能开口发布政令，眇身我暂时代替他处置政事。劳您从远处劝诫，又上表声称年老多病要辞职，内多责备抱怨，使我忧虑不安进退无据。你又说‘吕后被后代耻笑，吕禄、吕产给汉朝带来灾难’，比喻实在深刻，使我欣慰和惭愧交集。您忠贞的操守，终始不变；劲直的气节，古今罕比。开始时听到这种话，怎能不感到迷惘；静而深思，足为借鉴。而且宰相之位，是百官的楷模，何况您是先朝旧臣，为远近所注目。希望您以匡正补救国事为怀，不要以年迈为由请求退休。”不久，朝廷进封刘仁轨为乐城郡公。
刘仁轨逝世，享年八十四岁，武则天为其辍朝三日，命在京官员依次到他家中吊祭，追赠开府仪同三司、并州大都督，陪葬乾陵，赐其家实封三百户。
刘仁轨，字正则，汴州尉氏人，唐朝宰相、名将，汉章帝刘炟之后。出身尉氏刘氏，自少孤贫，却恭谨好学，成年后博涉文史，在唐太宗时以直言敢谏闻名，累官至给事中；唐高宗即位后，历任青州刺史、带方州刺史、同中书门下三品等职，镇守百济期间，因救援新罗，并在白江口之战大败倭国、百济联军而名震天下，一度以洮河道行军镇守大使受命防御吐蕃；武则天摄政时，担任西京留守，封乐城郡公，逝世年八十四，册赠开府仪同三司、并州大都督；唐中宗即位，加赠太尉；唐玄宗时，追谥“文献”，并配享高宗庙廷。