宋申锡，家族被称为广平郡宋氏，祖父宋素，父亲宋叔夜，早年丧父，家境贫寒，但文才很好。中进士后，他在秘书省任校书郎。失宠的宰相韦贯之因反对唐宪宗对藩镇作战而被罢相、逐出长安改任湖南观察使后，邀请宋申锡做他的从事，此后宋申锡就在藩镇工作。

唐敬宗在位，宋申锡任礼部员外郎，很快又任翰林侍讲学士。据记载，宋申锡行事谨慎，不结党，与朝廷官员间激烈的党争形成对比，他的升官是为了让别人学习。

唐敬宗被弑，弟唐文宗继位，宋申锡任户部郎中，参与起草诏书，任中书舍人、翰林学士。

当时，唐文宗忌惮权阉，认为是宦官害死了他的祖父唐宪宗和兄长唐敬宗。掌握神策军的王守澄是一个大权阉，他的助手郑注公开受贿，令文宗很不快。文宗相信宋申锡的忠诚和谨慎，认为可以和宋申锡商量，并借机私下命他将一些官员组成团体，合作夺王守澄的权，并许诺封他为宰相。宋申锡任尚书左丞，随后任同中书门下平章事，实际相当于宰相，由于他的良好声誉，很多人希望他拜相，但从他的行为看，他的能力其实不足。

作为清除权阉计划的一部分，宋申锡推荐王璠任京兆尹，并秘密向王璠透露了文宗的计划，但王璠泄密，使王守澄和郑注有所警觉，郑注指使神策军将领豆卢着诬指宋申锡和漳王李凑图谋推翻文宗，立李凑为帝。当王守澄将豆卢着的弹劾报告给文宗时，文宗震惊了，信以为真，下令调查。王守澄希望神策军立刻将宋申锡灭门，但被内官马存亮制止。文宗也立刻下令召集所有的宰相，当宋申锡、路随、李宗闵、牛僧孺都来到宫门时，一个宦官说宋申锡不在被召之列。宋申锡便知道自己一定是获罪了，用笏板敲头，回家待罪。

当初，宋申锡已经因罪而受惩治，心中安然毫不在意，从中书省回到自己的住所，静坐在外厅，穿着便服等候诏命，他的妻子出来对他说：“你是宰相，位居人臣至极之位，为什么要背叛天子而谋反呢？”宋申锡答：“我一介书生承蒙皇上厚恩，被提拔到宰相的职位，不能锄奸臣乱党，反被罗织罪名陷害，夫人看我宋申锡像是谋反的人吗？”于是夫妇一起流下眼泪。

其余三位宰相在延英殿见了文宗，看了王守澄的奏报，也震惊了，一言不发。同时，文宗命王守澄逮捕豆卢着所指控的同谋者漳王的宦官晏敬则和宋申锡的侍从王师文，晏敬则被抓，王师文逃走，宋申锡被贬为太子右庶子。没人敢公开说他是被诬告的，京兆尹崔琯、大理卿王正雅奏请审案，才使事件没有进一步升级，经过审讯，晏敬则称宋申锡事先派王师文联络漳王，商议谋反。

文宗召集高级官员询问意见，崔玄亮、李固言、王质、卢均、舒元褒、蒋系、裴休、韦温都乞求文宗重新和宰相商议，并由适当的部门来调查。文宗以已和高官商议过为由拒绝。崔玄亮下跪，哭着说：“处决一个百姓要谨慎，处决一个宰相更要谨慎。”文宗怒气稍解，重新召集宰相，牛僧孺说：“位极人臣无非宰相，宋申锡已经是宰相，就算谋反成功，他仍然只能是宰相，他谋反图什么呢？他肯定没有谋反。”郑注担心宰相的意见胜出，而再次调查会让真相大白，于是建议王守澄不再坚持处死宋申锡，改为流放。

漳王李凑被贬为巢县公，宋申锡贬为开州司马。据说宋申锡任相期间，拒绝了全国各地的贿赂，当他被抄家时，能抄到的只有他收到和拒绝贿赂的文书，很多人都为他被流放而伤心。

宋申锡被终身禁止返回长安，后来在开州任上去世，文宗允许把他的尸体运回长安安葬。郑注改变立场，开始帮助文宗对付权阉，在甘露之变中被杀，宋申锡得以平反，追复正议大夫、尚书左丞、同中书门下平章事、上柱国，赠兵部尚书，谥号文懿，他的儿子宋慎微被任命为城固县尉。