王鏊，其父王琬曾任光化知县，自幼随父读书，聪颖异常，八岁能读经史，十二岁能作诗，十六岁时随父北上入京师，习业于国子监，写得一手好文章，其文一出，国子监诸生就争相传颂，侍郎叶盛、提学御史陈选感到惊奇，称他为“天下士”。在乡试中取得第一名“解元”，在礼部会试又取得第一名“会元”，殿试一甲第三名，被授为翰林编修，一时盛名天下。

王鏊参与编修《明宪宗实录》，同年，升为侍讲学士。《明宪宗实录》修成，升任右春坊、右谕德、侍讲经筵官，当时孝宗宠信宦官李广，整日在李广陪伴下游玩。王鏊便以周文王勤政的典故反复劝谏，终使孝宗感动，日讲完后，孝宗对李广说：“讲官指的是你们。”在选择太子僚属时，孝宗命他以原职兼任太子谕德，不久转少詹事，因吏部尚书韩文荐，擢为吏部右侍郎。

王鏊被起用为吏部左侍郎，参与编修《明孝宗实录》，任副总裁，当时明武宗“好逸乐”，不问政事，太监刘瑾专权，吏治大坏。王鏊与吏部尚书韩文等人，要求武宗诛刘瑾等“八虎”，但失败未成。不久，刘瑾入司礼监，大学士刘健、谢迁相继离去，内阁只有李东阳一人。刘瑾想引焦芳入阁，但廷议只推荐王鏊，刘瑾迫于公论，命王鏊以原职兼学士，与焦芳一同入阁。一月后，升任户部尚书、文渊阁大学士、国史总裁、同知经筵事。

景帝汪皇后去世，朝廷对以什么规格举行丧礼拿不定主意，王鏊说：“皇妃并非因罪被废，应恢复原封号，按妃的规格安葬，按皇后的规格祭祀。”武宗便下令停朝，按皇后规格祭祀。

宪宗废后吴氏去世，刘瑾要按普通宫女的制度把她的遗体焚烧、草草安埋，王鏊认为不可，最终才得以妃礼下葬。当时，尚宝卿崔璇等三人被迫害差点死去，王鏊对刘瑾说：“士可杀，不可辱，现在对崔璇侮辱并且又要杀之，我还有何脸面留在内阁。”李东阳也极力相救，崔璇等才得以免死遣送戍边。刘瑾恨已致仕的韩文，一心要置他于死地，又想借故中伤刘健、谢迁，王鏊与李东阳前后都极力相救，使刘瑾阴谋未得逞。有人在刘瑾面前诽谤杨一清，称他筑边墙浪费军需。王鏊争辩道：“杨一清为国修边，岂能以功为罪？”刘瑾对兵部尚书刘大夏发怒，将他逮至京城，要以激变罪名判其死刑。王鏊争辩说：“岑猛不过是拖延没去罢了，未叛变怎能说为激变？”

当时，刘瑾权倾朝内外，王鏊起初开诚布公的劝谏刘瑾，刘瑾有时接纳。而焦芳专于阿谀奉承，刘瑾更为专横，士大夫深受其害。王鏊无法挽救，就力求辞官返乡，他三次上疏请辞，才被批准，武宗赐他玺书、马车，有关部门按旧例供应粮食、奴仆。

王鏊家居十六年，廷臣交相荐举，终不肯复出，《明孝宗实录》修成，王鏊因曾参与编修，获赐白金五十两。与门下士祝允明等八人，于怡老园之池亭饮宴，并赋诗唱和。

世宗朱厚熜即位，派行人柯维熊慰问王鏊，并赐羊酒以示优眷，王鏊上疏致谢，并奏献《讲学篇》和《亲政篇》，世宗优诏回报，特荫其一子为中书舍人。世宗又命有关部门慰问王鏊，同年王鏊于家中逝世，享年七十五岁，世宗闻讯后，辍朝一日，赐麻布五十匹，赙米五十石，谕令祭九坛，诏命工部派人前往办丧，追赠太傅，谥号文恪，葬于洞庭东山梁家山之原。

王鏊着有《震泽编》、《震泽集》、《震泽长语》、《震泽纪闻》、《姑苏志》等。《皇明经世文编》辑有《王文恪公文集》，还曾参与编修《明宪宗实录》、《明孝宗实录》，任《孝宗实录》副总裁。并与徐溥等共修《大明会典》，任副总裁。

其所撰《姑苏志》共六十卷，分沿革、疆域、山水、风俗、户口、城池、寺观、古迹、纪事、杂事等，共三十一门，该志采用纲目体。《四库全书总目提要》评该志“繁简得中，考核精当”。