杨嗣昌，出生于明朝湖广常德府武陵县，他是三代单传之独子，父亲是杨鹤，官至兵部右侍郎、三边总督。武陵杨氏原籍安徽郎溪，在洪武年间因诖误而发配武陵充军，后代逐渐崇尚文学，追逐功名。在家风熏陶下，自幼潜心读书，埋头科举，在殿试中以三甲第一百九十六名获赐同进士出身，开启了从政生涯。
步入仕途后，历任杭州府学教授、南京国子监博士、户部福建司主事、户部江西司员外郎等官职，擢户部郎中，迁南京户部新饷司郎中，刚上任就替登莱巡抚袁可立向皇帝请饷，“抚臣袁可立受命方新，请发帑金二十万安兵散民，似非得已。惟在圣明裁定，赐予若干。”此时，大太监魏忠贤渐有擅权之势，与朝中东林党人矛盾日益尖锐，杨嗣昌为躲避政斗漩涡，遂称病挂冠，隐居家乡，其父杨鹤亦被魏忠贤罢官，返乡与杨嗣昌一起隐居，过着优游林下的生活。当时，后金侵犯明朝，辽东告急，军需吃紧，杨嗣昌留心边事，将他在户部参与财政管理的经历编为《地官集》二十卷。
信王朱由检即位，是为崇祯帝，魏忠贤被扳倒，杨鹤、杨嗣昌父子亦先后被起用。崇祯帝还未登基时，就看过杨嗣昌的《地官集》等书，赞叹杨嗣昌的才能，杨嗣昌分巡河南汝州道，翌年冬调任霸州兵备道，迁整饬山海关内监军兵备道。此时，他的父亲杨鹤因为总督陕西三边军务任上招抚农民军首领神一魁失败，被下狱论死，杨嗣昌闻讯后三次上疏请求辞职，以代父罪，结果崇祯帝免了杨鹤的死罪，改戍江西袁州，亦没有让杨嗣昌辞职，还多次温言抚慰，激励他尽职任事。
杨嗣昌被任命为都察院右佥都御史、巡抚山、永等处地方提督军务，在任内整饬防务，修筑山海关两翼城。杨嗣昌被提拔为兵部右侍郎兼宣、大、山西三镇总督，赴任后六次上疏陈述边事，并主张开矿招工以瓦解乱党，多所规划，给崇祯帝的印象是异才可用。不久后，杨鹤去世于袁州，杨嗣昌回家丁忧，一年后又遭继母丁氏之丧。
关外满清入塞大掠，兵部尚书张凤翼畏罪自杀，崇祯帝决定起复杨嗣昌，遂下旨夺情，命杨嗣昌接任兵部尚书。杨嗣昌三疏请辞，崇祯帝不许，抵京赴任，觐见崇祯帝，开始活跃于政治舞台的中心。
杨嗣昌出任兵部尚书时，明王朝已陷入内忧外患的泥潭中，清军多次入塞，威胁明朝京师安全，高迎祥、张献忠、李自成等几十万起义军在中原流动作战，更是明朝腹心之患。陕西巡抚孙传庭在黑水峪大破起义军，生擒高迎祥，局面有所好转，杨嗣昌在守制时关心时局，因此在出任兵部尚书后就已对明朝的未来有了详细的规划，加上他熟悉典章故事，工于笔札，富有辩才，每次皇帝召见时，都能思如泉涌，侃侃而谈，与前任兵部尚书的呆滞木讷之状迥然不同，因此崇祯帝每次召见他的时间都远远超过规定时间，对他几乎言听计从，甚至惊叹：“用卿恨晚！”
杨嗣昌对明朝未来的规划可归纳为三点：一、攘外必先安内；二，足食然后足兵；三、保民方能荡寇。其对策主要集中于前两点。对于第一点，他认为天下大势好比人的身体，京师是头脑，宣、蓟诸镇是肩臂，黄河以南、大江以北的中原之地是腹心。如今形势是烽火出现于肩臂之外，乘之甚急；流寇祸乱于腹心之内，中之甚深。外患固然不可图缓，内忧更不能忽视，因为它流毒于腹心，如果听任“腹心流毒，脏腑溃痈，精血日就枯干”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主张先与清朝和谈，稳住京师附近的局势，专心致志、一鼓作气的剿灭农民军。对于第二点，他建议增兵12万，并增加饷银280万两，采取均输、溢地、寄监学生事例、驿递四个途径。于是崇祯帝在他的建议下先后向民众加派剿饷和练饷。
杨嗣昌所提的三点纲领，都是为了实现他“四正六隅、十面张网”的围剿计划来服务的，这一计划的执行依靠的是总督洪承畴和总理王家桢的配合，洪承畴已在围剿农民军的过程中颇建功勋，但王家桢被杨嗣昌认为是个庸才，不堪此任，于是杨嗣昌经密友礼部侍郎姚明恭的介绍，向崇祯帝推荐了两广总督熊文灿接替六省总理。
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各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大进展，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚失败的教训，提出反对意见，并主张刘、张等“杀贼自效”才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的投降，结果刘国能确实效忠明朝，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传庭等的穷追不舍下势力锐减，率刘宗敏、田见秀等十八骑逃亡商洛山中，杨嗣昌所说的“十年不结之局”似乎就要走到尽头。
就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外部压力。杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任，提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。
其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动，辽东巡抚方一藻派盲人卦师周元忠出使沈阳，试探口风，皇太极对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。周元忠回到宁远，带回皇太极致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。
杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言误国，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。此时，杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议，并将杨嗣昌比作猪狗、人枭。崇祯帝召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，黄道周大谈纲常伦理，指责夺情起复又擅自议和的杨嗣昌忠孝两亏，杨嗣昌则紧抓黄道周曾为“杖母烝妾”的郑鄤辩护一事，说黄道周自称“不如郑鄤”，就是连禽兽都不如，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的官员。
尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，未对和谈表示明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之，皇太极见此情形，派兵大举入塞劫掠，是为戊寅之变。由于明廷内部政见分歧，杨嗣昌、高起潜未能与总督天下援兵的卢象昇良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘，清军方才扬长而去。事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”
戊寅之变，使局势急转直下，不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，再举反旗，李自成前去会合，又分东西两头行动，至此“抚局”破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。
杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职，崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职，没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿招安失败，他显然难脱干系，崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。
杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑，经过一番准备后，杨嗣昌陛辞，当日平台饯行时，崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营，随后便积极展开部署，以围剿张献忠，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳，崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
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由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，起初保荐左良玉挂“平贼将军”印，后来觉得左良玉难以控制，而陕西将领贺人龙骁勇善战，向兵部尚书陈新甲提议以贺人龙代替左良玉挂“平贼将军”印。待此议得到崇祯帝批准后，杨嗣昌又反悔，担心引起左良玉不满，而且贺人龙的兵力与战绩都无法与左良玉相比，难以取而代之，再次上疏请求崇祯帝收回成命，仍用左良玉为平贼将军，贺人龙则以总兵衔行事。这种出尔反尔的做法，两面不讨好，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命。
陕西三边总督郑崇俭也对他阳奉阴违，杨嗣昌事先已经传达崇祯帝圣旨，令郑崇俭及副总兵贺人龙、李国奇留蜀协剿。郑崇俭写信给杨嗣昌，称他率陕西兵与左良玉麾下的张应元、汪云凤在太平县境内搜剿，“持银买米三月不得升合”，以此为借口，按兵不动。后来郑崇俭在川北太平县称病，杨嗣昌调他会师大宁，郑崇俭不应，反而由太平退回陕西境内，贺人龙、李国奇也以“兵瘦马缺、弓矢皆乏”为由跟随郑崇俭而去，杨嗣昌多次写信催促，毫无效果。
由于川军既不能拒击又不能守险，客兵又三心二意，不愿入川围剿，这就给张献忠以可乘之机，他与罗汝才会合，在夔州府大昌县土地岭击溃张应元、汪云凤所部明军，使“剿局”再度恶化。杨嗣昌檄问四川巡抚邵捷春：“用何兵防守何兵出战？兵若不足从何处征调？守兵有何补充？”邵捷春似乎全然不知。在大兵压境之际，邵捷春借口大昌的上马渡、中马渡、下马渡水浅地平难以坚守，退守水寨观音岩作为第一道防线，令部将邵仲光守卫，而在夜叉岩、三黄岭、磨子岩、鱼河洞等处，各分兵三四百人守卫。杨嗣昌的监军万元吉以兵力分散为忧，建议收缩防线，邵捷春不听。
张献忠率军至渡口，轻取上马渡、中马渡、下马渡，进袭观音岩，守隘将领邵仲光逃跑，张献忠从观音岩、三黄岭等处突破大昌防线。杨嗣昌赶到巫山，以尚方剑处斩邵仲光，张献忠、罗汝才越过大昌，西抵开县、达州，势不可挡，如入无人之境。崇祯帝接到杨嗣昌的报告，立即下旨逮捕邵捷春，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。万元吉深知左良玉、贺人龙与杨嗣昌有隙，互相掣肘，主张稳扎稳打，对杨嗣昌说：“军心不一，未可以战，应当令前军跟踪，后军为继，中军从间道扼归路。”杨嗣昌不以为然，反对分军示弱，继续采用以前的尾随紧迫战术，疲于奔命，驰逐于山谷风雪之中。张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；后有廖参军（廖大亨），不战随我行；好个杨阁部，离我三天路。”
张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀，据说张献忠在处死朱翊铭前还对他说：“吾欲斩杨嗣昌头，而嗣昌远在川，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”
当时，杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”杨嗣昌为追击出川的张献忠而向湖广行军的途中，陆续接到洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃，他从此不进饮食，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。
杨嗣昌死于沙市，关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。杨嗣昌去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”虽然他也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪，针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中，他把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁，况尚有才可取。”接着他训斥上疏的臣工是“大加排斥，意欲沽名。……本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”杨嗣昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩，后来其子孙移葬其于桃源县金厂溪月宏山下。
杨嗣昌，字文弱，一字子微，自号肥翁、肥居士，晚年号苦庵，湖广武陵人，明朝后期大臣、诗人，兵部右侍郎兼陕西三边总督杨鹤之子，出任兵部尚书，翌年入阁，拜礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事，深受崇祯皇帝信任。面对内忧外患的时局，杨嗣昌提出“四正六隅、十面张网”之策镇压农民军，同时主张对清朝议和。但他的计划没能成功，以“督师辅臣”的身份前往湖广围剿农民军，上任督师之初，明军在四川玛瑙山大败张献忠，但随后被张献忠“以走致敌”的战术牵制，疲于奔命。张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭，杨嗣昌已患重病，闻此消息后惊惧交加而死，享年五十四岁。