次年，于谦被召回京，任兵部左侍郎。

正统十四年（1449年）七月，也先大举进犯，王振引导明英宗亲征，于谦和兵部尚书邝野极力劝谏未果。

邝野随帝出征，于谦留京主持兵部工作。

明英宗被俘的消息传回后，朝野人心浮动，郕王朱祁钰监国并召集大臣讨论方略。

侍讲徐珵主张迁都南京，于谦坚决反对，认为应吸取宋朝南迁教训，主张保卫京城，其意见得到郕王肯定，朝廷确定守卫京师的决策。

土木堡之战使明军实力大损，京师只剩不到十万士兵，于谦上书奏请郕王调派多地军队赴京，并进行一系列策划部署，使人心稍安，他也因此被提拔为兵部尚书。

郕王暂代皇帝处理政务时，廷臣请求诛杀王振九族，王振党羽马顺出来斥责，激怒朝臣，给事中王竑带头殴打马顺致其死亡，朝堂大乱，郕王欲离座，于谦推开众人扶住郕王并请求他宣布大臣们无罪。

事后，吏部尚书王直表示自己比不上于谦，国家因于谦才得以稳定。由于太子年幼，于谦、王直等大臣联名请求皇太后立郕王朱祁钰为皇帝，朱祁钰推辞数次后同意。

于谦进去回答皇上问话，情绪激昂地提出意见，皇帝全部接纳。

景泰元年（1450年）十月，明景帝命令于谦负责全部军马调动。

也先部队挟持明英宗攻下紫荆关，直逼京师。

石亨提议坚守不出使敌军疲惫，于谦不赞同，认为对方轻视我方，不应先示弱，他选择出城迎战，调遣各将领和二十二万名士兵在九门外列阵，将兵部事务交给侍郎吴宁，关闭各城门后亲自督战，下令退却者格杀勿论。

战役结束后，副总兵高礼、毛福寿俘虏敌方一个头目。

明景帝很高兴，下令让于谦组建听从自己调动的军队，并安排太监兴安、李永昌协助他管理军务。

也先深入时原以为攻占京城易如反掌，但看到明朝军队并非想象中那么低迷，于是感到泄气。

叛徒宦官喜宁教唆也先以明英宗为人质，要求明朝大臣用黄金和丝织品迎接，后又要求于谦及王直、胡濙等人出城谈判，但这些要求均被明朝拒绝。

也先部队偷袭德胜门后，于谦指挥骑兵引诱敌军至西直门，支撑到京师援军赶来，也先部队撤退，其前锋部队也在彰义门被击退。

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也先又攻打京城北土城，居民爬上屋顶投掷砖石与军队合力作战，最终击退敌军。

然而，天顺元年（1457年），明英宗发动夺门之变成功复辟后，于谦被权臣石亨、徐有贞、曹吉祥等以谋反罪名逮捕并处死，家属被充军边境。

成化初年（1465年），明宪宗将于冕赦免回来，他上疏申诉于谦的冤屈，于谦的官职得以恢复，皇帝还为他赐下了祭文。

弘治时，于谦被追谥肃愍，万历时，改谥号为忠肃。