奥斯曼人吹嘘他们有一天能选择自己的教皇，可实际上，奥斯曼和威尼斯战争爆发了，他们的舰队不得不转向威尼斯。

1538年2月，教皇保罗三世呼吁基督教国家之间实现和平，并组成一个圣联盟（Holy League），该联盟由教皇国、西班牙、神圣罗马帝国、威尼斯共和国和马耳他骑士团组成，以对抗奥斯曼。

虽然弗朗西斯没有加入，但意大利战争随着尼斯休战（Truce of Nice）而结束，他同意打破与奥斯曼帝国的联盟。

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在1538年，多里亚被任命为神圣同盟的指挥官，带着 80 艘威尼斯桨帆船扬帆起航，其中 36 艘来自梵蒂冈，30 艘来自西班牙，以及 50 艘大帆船。目的是找到巴巴罗萨舰队并击败了他。

他追踪巴巴罗萨及其副手，包括西南（Sinan）、萨利赫（Salih）和德拉古特（Turgut Reis），来到科林斯海峡（Corinth），在那里对他们实施封锁。

然而，联盟内部的内讧以及多里亚的失误导致他们的舰队在随后的1538年普雷维扎海战（Battle of Preveza）中遭到失败。

普雷韦扎海战还在海雷丁的故事里详细讲解，这是海雷丁生涯浓墨重彩的一笔，也是16 世纪地中海发生的三大海战之一，另外两场是杰尔巴海战（Battle of Djerba）和勒班陀海战（Battle of Lepanto）。

普雷韦扎海战确保了土耳其在东地中海的统治长达33年，直到1571年的勒班陀海战。

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多利亚因缺乏战略而受到严厉批评，这可能是因为西班牙和热那亚不愿意致力于保卫政治上遥远的威尼斯，更不用说多利亚拥有许多雇佣的船只的事实。

为了弥补这次失败，他们攻占了卡斯泰尔诺沃（Castelnuovo ），但查理和威尼斯就谁来保留这个地方争论不休，导致神圣同盟实际上解散。

驻军们最初的想法是将此地作为入侵奥斯曼巴尔干半岛的滩头阵地，但在之后的卡斯泰尔诺沃围城战（Siege of Castelnuovo）中被巴巴罗萨围攻并击败。