尽管威尼斯人民普遍保持东正教（orthodox Roman Catholic）的信仰，但威尼斯州以自由于宗教狂热而闻名，在反宗教改革期间没有因宗教异端而处决任何人。

这种明显的冷淡态度导致威尼斯与教皇（papacy）频繁发生冲突。

在这种背景下，英国神职人员威廉·贝德尔（William Bedell）的着作尤其引人注目。威尼斯多次面临教皇的禁令威胁，并两次遭到实施。其中第二次，最为人知，是在1606年，由教皇保罗五世（Pope Paul V）下令实施的。

15世纪，德国新发明的印刷机迅速传播到欧洲，威尼斯很快就采用了这一技术。

到1482年，威尼斯成为世界印刷中心，主要印刷商是阿尔杜斯·曼努提乌斯（Aldus Manutius），他发明了可以放在马鞍袋中的平装书（paperback books）。

他的阿尔杜印刷版（Aldine Editions）包括几乎所有已知希腊手稿的翻译。

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威尼斯（Venice）的漫长衰退始于15世纪。

威尼斯在塞萨洛尼基围城战（Siege of Thessalonica，1422-1430）中与奥斯曼帝国（Ottoman Empire）对抗，并在1453年派遣舰船帮助防御被围困的君士坦丁堡（Constantinople）。

君士坦丁堡沦陷后，苏丹梅赫梅德二世（Sultan Mehmed II）宣告了一系列奥斯曼-威尼斯战争的开始，这场战争使威尼斯失去了许多东地中海的领土。

瓦斯科·达·伽马（Vasco da Gama）于1497年至1499年的航行开启了通往印度的海路，绕过好望角，这摧毁了威尼斯的垄断地位。

威尼斯的划桨船在穿越大洋时处于劣势，因此在争夺殖民地的竞赛中被落在了后面。

1348年，黑死病（Black Death）对威尼斯造成了毁灭性打击，并在1575年至1577年再次爆发。

在这三年内，瘟疫造成约50,000人死亡。1630年，1629-1631年的意大利瘟疫使威尼斯150,000名公民中的三分之一丧生。

在文艺复兴后期，威尼斯开始失去作为国际贸易中心的地位，因为葡萄牙（Portugal）成为欧洲与东方贸易的主要中介，直接打击了威尼斯巨额财富的基础。

法国（France）和西班牙（Spain）在意大利战争（Italian Wars）中争夺对意大利的霸权，削弱了威尼斯的政治影响力。然而，威尼斯仍然是农业产品的重要出口国，直到18世纪中叶，依然是一个显着的制造中心。